人类系统性红斑狼疮的遗传学研究
过去的 25年里，人们越来越清醒地认识到遗传因素在系统性红斑狼疮(SLE)发病机制中的重 要作用。早期文献报道SLE有家族聚集性，而且无症状亲属常有循环自身抗体。以后又发现 同卵双生子一起发病的机率较异卵双生?a href="http://jbk.39.net/keshi/pifu/pifubing/490b3.html" target="_blank" class=blue>痈?0倍;一个家庭中大于1例病人的发生率高，约1 5%;相关研究发现在SLE病人中，一些等位基因的频率高于对照组。随着研究进展，SLE和遗 传标志物的关联更明确了。最明显的是SLE病人某些人类白细胞抗原(HLA)位点频率增加。其 他和SLE相关的候选基因包括：补体基因缺陷、甘露糖结合蛋白基因、Ro/SSA、补体受体1、 免疫球蛋白Gm和Km同种异型、T细胞受体、TNF-α、Fc-γ受体IIA和热休克蛋白等。本文 将对SLE遗传机制的研究作一简要综述。
1 、 HLA和 SLE 相关性
1.1 HLA Ⅰ类和Ⅱ类基因和 SLE 相关性
1971 年首次报道 SLE 病人中 HLA-B8 频率增加，并与 SLE 有一致关系。但后来发现这只是 HLA- B8 与 HLA-DR3 和 DQ2 之间的连锁不平衡。 Reinertsen 等 [ 1 ] 首次发现在白人 SLE 患者 中， HLA-DR2 和 HLA-DR3 各自的频率增加，同时发现 DQ1 和 DR52 频率增加，前者与 HLA-DR2 和 HLA-DR6 连锁不平衡，后者与 HLA-DR3 、 DR5 和 DR6 连锁不平衡。 Schur 等 [ 2 ] 发现 白人 SLE 患者中， 75% 有 HLA-DR2 ，或 HLA-DR3 ，或二者均有。对南欧白人 SLE 病人研究发现 ， HLA-DR3 ， DQ2 单倍体有两个位点频率增加： D8 、 DR3 和 B18 、 DR3 。前者有一个 C4A 基因缺 陷，后者有 C4B 基因缺陷 [ 3 ] 。日本人有较低的 HLA-DR3 频率，但 SLE 患者并不少。 K ameda 等 [ 4 ] 发现 HLA-DR2 频率在日本 SLE 病人中增加，进一步研究发现，增加 SLE 危 险性的特异性 HLA 单倍体为 HLA-DRB1 1501 ， DQA1 0102 ， DQB1 0602 。日本病人最常见的 DR2 单倍体 DRB1*1502 和 DQB1*0601 与 SLE 不相关。在中国 SLE 病人， DRB1*1501 和 DQB1*0602 单 倍体频率增加 [ 5 ] 。
HLA-DP 等位基因和 SLE 相关较少，因该基因和其他Ⅱ类基因连锁不平衡较弱。研究还发现 SL E 某些临床症状和 HLA 基因强相关。 Schur 等 [ 2 ] 报道狼疮肾炎与 HLA-DQ1 相关，心包 积液与 HLA-Aw32 相关。 Kawai 等 [ 6 ] 报道有中枢神经系统受累的日本 SLE 病人 HLA-B 7 和 B61 频率增加。而且， HLA Ⅱ类分子与各亚组自身抗体的相关性比和疾病本身的相关性高。
1.2 HLA Ⅱ类分子和 SLE 病人体内自身抗体的相关性
SLE 以体内有多种自身抗体为特征，其临床表现和一定的自身抗体相关，在某些情况自身抗 体可能直接参与病理过程。而且， HLA 分子是免疫应答基因的产物，参与 T 细胞依赖的抗原特 异性免疫反应。所以，特异 HLA 等位基因和某一自身抗体的相关性强于和 SLE 本身的相关性。
1.2.1 抗双链 DNA 抗体 ( 抗 dsDNA 抗体 ) ： dsDNA 抗体见于 40% ～ 60% 的 SLE 病人，对 SLE 高度特 异，并和弥漫增生型肾小球肾炎相关，抗 dsDNA 抗体和 DNA 的免疫复合物可在狼疮肾炎中发现 。 Griffing 等首次报道 HLA-DR3 和微孔滤过分析法检测的抗 dsDNA 抗体强相关。而 Ahearn 等 发现 Farr 法检测的高滴度抗 dsDNA 抗体和 HLA-DR2 相关。 Schur 等 [ 2 ] 认为与 HLA-DR 7 相关。 Khanduja 等 [ 7 ] 用 DNA 寡克隆定位方法发现 96% 有抗 dsDNA 抗体的病人有 HLA- DQB1*0201( 和 DR3 及 DR7 连锁 ) ;尽管抗 dsDNA 抗体和狼疮肾炎密切相关，这些等位基因和狼疮 肾炎无特异相关性。而 Fronek 等 [ 8 ] 发现狼疮肾炎病人 HLA-DQB1 0502 、 DQB1*060 2 和 *0603 增加。 HLA-DQB1 的三个等位基因： 0201 、 *0602 及 *0302 和抗 dsDNA 抗体相关，它 们在 DQ β链最外功能区的第 26 位均为亮氨酸，提示可能是此自身免疫反应的关键。
1.2.2 抗 Sm 和 snRNP 抗体：抗小细胞核核糖核蛋白 (snRNPs) 参与 mRNA 的剪切，其自身抗体 常出现在 SLE 病人血清中，尤其是黑人病人。抗 Sm 抗体是针对 U1 、 U2 、 U4-6snRNPs 的自 身抗体，对 SLE 高度特异。抗 U1RNP 抗体常和抗 Sm 抗体一起出现在 SLE 病人中，但也出现在无 S m 抗体的 SLE 病人和混合性结缔组织病、硬皮病和皮肌炎病人。在一些 SLE 病人，抗 U1RNP 抗体 和雷诺现象、肌炎、心肌炎和 / 或肺间质纤维化相关。
Smolen 等 [ 9 ] 同时发现有抗 Sm 抗体和抗 U1RNP 抗体的白人 SLE 病人 HLA-DR4 频率增高 ，而 Nishikai 等 [ 10 ] 报道有抗 U1RNP 抗体的日本病人 DQ3 、 DQ7 、 DQ8 和 DQ9 频率增加 。 Olsen 等 [ 11 ] 使用分子定位方法发现 HLA-DR2 和抗 Sm 抗体相关 ( 同时有或没有抗 U1 RNP 抗体 ) ，且 DQA1*0102 和 DQB1*0602 频率增加，而后二者在有抗 U1RNP 抗体但无抗 Sm 抗体的 病人中频率明显下降，这组病人 HLA-DQ5 、 DQ7 和 DQ8 增加，作者推测这两个自身免疫反应关 键部位 HLA β链第 56 位，如为天冬氨酸，则产生抗 Sm 抗体，如为不带电荷氨基酸，则产生抗 U 1RNP 抗体。
1.2.3 抗磷脂抗体：人们日益重视抗磷脂抗体 (APAs) 在 SLE 中的角色， APAs 和血栓形成事 件如中风、癫痫、舞蹈症及其他神经症状、血小板减少、 Libman-Sacks 无菌性心内膜炎、 网状青斑、反复流产相关，这些临床症状可出现在非 SLE 病人中，并命名为原发性抗磷脂抗 体综合征 (PAPS) 。 Arnett 等 [ 12 ] 发现在有狼疮抗凝物的英国病人中， HLA-DR5 、 DQ w7 单倍体增加，这些病人包括 SLE 、其他结缔组织病和 PAPS 。尤其是 HLA-DQ7 ，存在于 70% 有 狼疮抗凝物的病人中。而 HLA-DQ7 阴性的病人都有 HLA-DQ8 、 DQ9 和 / 或 DQ6 。所有这些 HLA 等 位基因 71 到 77 位氨基酸序列相同 (TRAELDT) 。最近 Vargas-Alarcon 等 [ 13 ] 发现 HLA -DR5 ， DQB1*0301 单倍体频率增加。磷脂的自身免疫反应是异质的，至少有一个是针对β 2 糖蛋白 1 的。 Day 等 [ 14 ] 报道 HLA-DQB1*0302 和 *0402 在有抗β 2 糖蛋白 1 抗体的 SL E 和 PAPS 病人增高，而 HLA-DQB1*0602 频率减低。
1.2.4 抗 SSA(Ro) 和 SSB(La) 抗体：抗 SSA 和抗 SSB 抗体常见于 SLE 和干燥综合征。抗 SSB 抗 体很少单独存在，且在干燥综合征中比在 SLE 中多见。 Bell 和 Maddison 首次报道抗 SSA 抗体阳 性的白人 SLE 病人有较高频率的 HLA-DR3( 和 HLA-B8) ，同时发现一个高频率的 HLA-DQ2 和 DR 3 连锁，而在 DR3 阴性的抗 SSA 抗体阳性病人中 HLA-DR2 频率增加。 HLA-DR2 和 DR3 的一同出现 与抗 SSA 抗体强相关。 Hochberg 等证实抗 SSA 抗体 ( 无抗 SSB 抗体 ) 和 HLA-DR2 见于年轻时起病 的 SLE 病人，而抗 SSA 抗体伴随抗 SSB 抗体和 HLA-DR3 见于年老时起病的 SLE 病人。
干燥综合征常伴随 SLE ，而且原发性干燥综合征和 SLE 在临床症状和血清学方面有许多重叠， 同时这两种病人都有抗 SSA 和抗 SSB 抗体，并和相同的 HLA 相关。 Hamilton 等 [ 15 ] 用 E LISA 法检测 SLE 病人抗 SSA 和 SSB 抗体水平与 HLA-DR 和 DQ 的相关性，发现 HLA-DQ1/DQ2 杂合子 体内抗 SSA 和抗 SSB 抗体水平较高，而且 HLA-DR3 与抗 SSA 和抗 SSB 抗体相关性较 HLA-DR2 强， HLA-DR2 只与抗 SSA 抗体相关。而 Hartung 等 [ 16 ] 在德国 SLE 病人中发现只有 HLA-B8 ， DR3 单倍体与抗 SSA 和抗 SSB 抗体相关，尤其是抗 52 000 SSA 抗体。
使用 RFLP 方法检测有抗 SSA 和抗 SSB 抗体的白人和黑人 SLE 或干燥综合征病人的 HLA-DR 和 DQ 等 位基因， Arnett 等 [ 17 ] 显示在所有种族中白人的单倍体 -HLA-DR17 ， DQw2.1 与这 些自身抗体相关，而黑人的单倍体 -HLA-DR18 ， DQw4 在黑人病人中未增加。由于 HLA-DR17 和 DR18 结构相似，仅 4 个保守氨基酸不同，所以与此自身免疫反应最相关的 MHC Ⅱ类分子是 HL A-DQ 等位基因，尤其是 HLA-DQ2.1 ，而不是 HLA-DR3 。而且，在有抗 SSA 抗体的黑人病人 中，种族通婚起了一定作用，因为这些黑人中， HLA-DR17 ， DQw2.1 单倍体增加。此外，约 25% 抗 SSA 和抗 SSB 抗体阳性的病人是 HLA-DQ6(DQ1 的一个亚型 ) 和 DQ2.1(DQ2 的一个亚型 ) 的 杂合子，而在抗 SSA 抗体阴性的 SLE 或干燥综合征病人和种族匹配的正常对照中，仅 2% ～ 5% 为 杂合子。 HLA-DQ2.1 阴性抗 SSA 抗体阳性的病人中， HLA-DQ6 成为最强相关的 HLA 分子。
1.3 HLA Ⅲ类基因与 SLE 相关性
1.3.1 补体缺陷：补体成分的遗传缺陷，尤其 C4 ，是 SLE 易感性的独立危险因子。在欧美 白人、黑人、日本人、中国南方人、朝鲜人和墨西哥人， C4A 遗传缺陷与 SLE 相关。在白人中 ， C4A Q0 是 HLA-B8 ， DR3 单倍体 C4A 和 21-OHA 基因缺失的结果。 HLA-B8 ， DR3 与白人 SLE 相 关可能是由于该单倍体至少有两个遗传位点 (HLA-DQ2 和 C4A) 和疾病易感性相关。
尽管补体受体基因不与 MHC 连锁，理论上该基因异常能造成免疫复合物清除功能低下，而致 组织损伤。早期研究发现， SLE 病人有红细胞补体受体 1(CR1 ;以前的 C3b/C4b 受体 ) 表达的一 个遗传缺陷。 CR1 基因位于第 1 对染色体，目前知道至少有三种不同的多态性：①大小，有 4 个不同分子量的等位基因 (A ， B ， C 和 D) ;②用 Hind Ⅲ RFLP 检测高表达或低表达;③存在 Kn ops/McCoy 血型抗原。尽管几个研究提示 CR1-C 和 B 等位基因可能在 SLE 病人中增加，但 Mould s 等 [ 18 ] 主持的一个包括白人、黑人、拉美 SLE 病人的大规模研究显示 SLE 与 CR1 不同 大小等位基因无显著相关。在表达多态性方面，研究提示 RFLP 检测的低表达表型在 SLE 病人 ，尤其是黑人病人中增加 [ 18 ] 。
1.3.2 肿瘤坏死因子 (TNF) ：位于 MHC Ⅲ类基因区的 TNF- α基因的多态性已被 RFLP 和微卫 星图谱证实。 Jacob 等 [ 19 ] 检测了人和小鼠 SLE 中 TNF- α多态性和在血清中水平。 在[新西兰黑鼠 (NZB) ×新西兰白鼠 (NZW) ] F1 小鼠中 TNF- α水平较低，这是 NZW 亲代提供的 遗传特征，而且， TNF- α被替代后 F1 小鼠狼疮肾炎的发病时间显著推迟了。在 SLE 病人和正 常对照中，低水平 TNF- α和 HLA-DR2 ， DQ1 单倍体相关，而高水平 TNF 和 HLA-DR3 ， DR4 单倍 体相关。
1.3.3 热休克蛋白 (HSP70) ： HSP70 是高度保守的应激蛋白家族中的一个，最近发现该家 族在自身免疫反应中起重要作用。在 SLE 病人中发现抗 HSP70 和其他应激蛋白的自身抗体。
2 、 TCR 基因和SLE
因为 MHC Ⅱ类分子呈递抗原性多肽到 CD4 + 辅助 T 细胞的 TCR ，所以 TCR 多态性可能也与疾病 易感性和 / 或自身抗体生成相关。在一些 SLE 病人，尽管有相关 MHC 等位基因，但都不产生特 异性自身抗体，可能是由于没有 TCR 的作用。有关 TCR 多态性的知识远比 MHC 的少。表型正常 的 TCR β链基因缺乏的 NZW ，与 NZB 交配产生 NZB/NZWF1 杂交 SLE 小鼠模型，首次提示 TCR 基因可 能在 SLE 发病中起重要作用。然而后来的研究显示 TCR β链基因缺失对 NZB/NZW 杂合子自身免 疫性无显著效应，而更强调了 MHC 的重要性 [ 20 ] 。 Frank 等 [ 21 ] 报道有抗 SS A 抗体的 SLE 病人一个 Bg1 Ⅱ TCR β 9.8-kbRFLP 片段和一个 Kpn Ⅰ TCR β 1.75-kbRFLP 片 段的组合增加，占 76% ，而无抗 SSA 抗体的病人中仅 41% ，在 SLE 病人和正常对照中，这种 TCR 恒定区 RFLPs 片段的组合无差异，提示它只和抗 SSA 抗体的生成相关。而且， TCR β RFLP 组合 在有抗 SSA 抗体而无抗 SSB 抗体的病人中的发生频率要高得多，尤其是有 HLA-DQ1 的病人，提 示 MHC 和 TCR 多态性可能对 SLE 某些自身抗体亚组很重要。
3 、免疫球蛋白基因和SLE
研究发现免疫球蛋白重链 (Gm) 和轻链 (Km) 基因与 SLE 相关。 Gm 基因位于人第 14 对染色体， Km 基因位于人第 2 对染色体，都显示了中度多态性。某些 Gm 蛋白标志物的杂合子较纯合子的 SLE 易感性增加。 Hartung 等 [ 22 ] 检测了 323 个欧洲白人 SLE 的 G1m 、 G2m 、 G3m 、 A2m 和 Km 的同种异型和其表型，发现 Gm 与疾病及其临床亚组、自身抗体或 HLA 等位基因无相关。狼疮 肾炎病人中，一个抗 DNA 独特型， IdGN2 ，在血清中水平较无肾炎者升高，而且，在受损肾脏 中能发现这个病理性抗体。但未发现 IdGN2 和 HLA Ⅱ类分子相关 [ 23 ] 。
4 、 Fc- γ受体基因和 SLE
IgGFc 受体影响吞噬功能、抗体依赖的细胞毒作用、介质的释放和循环免疫复合物的有效清 除。 3 个不同 Fc- γ基因位于人第 1 对染色体，有 3 个 -Fc γ R Ⅰ、 Pc γ R Ⅱ、 Fc γ R Ⅲ。以前的 研究提示 Fc 受体功能缺失 ( 遗传性或获得性 ) 可能在 SLE 发病中起一定作用。最近 Salmon 等 [ 24 ]研究 Fc γ R Ⅱ等位基因发现一个令人吃惊的偏斜 - 在黑人 SLE 中，尤其是在狼疮肾炎 病人中， H131( 高反应 ) 显著增加，而 R131( 低反应 ) 等位基因显著降低。 H131 等位基因产物是 人唯一能清除 IgG 2 亚组抗体结合的免疫复合物的 Fc 受体。在白人 SLE 未发现此现象。提示 在不同种族中，不同遗传系统可能参与 SLE 易感性和发病。最近， Fc γ R Ⅲ a 也显示与 SLE 相关 ，低亲和力受体的等位基因频率增加，而高亲和力受体的等位基因频率降低，该受体与 IgG1 和 IgG3 有不同的亲和力。
5 、凋亡基因和 SLE
近来人们认识到凋亡，又叫程序性细胞死亡，在免疫调节中起重要作用。在某些小鼠株， lp r 和 gld 突变导致淋巴细胞增生，产生与人类 SLE 和干燥综合征类似的自身免疫反应。最近一 个大的进展是将 lpr 缺失定位在 Fas ，而 gld 缺失在 Fas 配体。小鼠模型遗传缺陷引起的免疫功 能变化是复杂的，参与凋亡的基因有 TNF 和 TNF 受体家族、 bcl-2 、 p53 、 myc 等。
综上所述，尽管人们对 SLE遗传机制有了一定的认识，但由于种族差异、临床异质性(可能为 遗传异质性)、较低的外显率以及环境因素的作用等，导致研究人类SLE易感性存在很多困难 。
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（实习编辑：易校吉）
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