维A酸类药物治疗银屑病有哪些需要注意的问题？
核心提示：维A酸类药物包括阿维A酯、阿维A和异维A酸，其中阿维A酯和阿维A对于治疗斑块状、脓疱型、掌跖型、点滴型、红皮病型银屑病是有效的。
安徽医科大学皮肤病研究所 张学军 杨春俊
维A酸类药物包括阿维A酯、阿维A和异维A酸，其中阿维A酯和阿维A对于治疗斑块状、脓疱型、掌跖型、点滴型、红皮病型银屑病是有效的。相同剂量的阿维A酯疗效高于阿维A，但由于阿维A的半衰期短且亲脂性较低，阿维A更常用于银屑病的内用药治疗。大量的研究发现，阿维A口服治疗斑块状寻常型银屑病，12周时观察，银屑病皮疹和严重度评分能下降一半以上，重症患者中超过70％的患者在经过1年的治疗后有明显的改善。由于药物的安全性较高，可长期使用而无时间限制，有利于持续治疗提高疗效。阿维A口服治疗各种严重类型银屑病已经取得了广泛共识，目前该药在治疗银屑病中有大量的处方，在很多严重类型银屑病中已经位居一线治疗，是很多皮肤科医师治疗银屑病的首选用药。
那么在选用该药，或该类药物时，需要注意那些问题呢？下面让我们从该类药物的适应症、禁忌症、用法和不良反应等方面逐步认识该药。
（1）适应症的选择
斑块型银屑病、红皮病型银屑病、脓疱型银屑病、关节病型银屑病。
首选治疗：泛发性脓疱型银屑病、红皮病型银屑病。
单独或与其它治疗联合应用：掌跖脓疱病、泛发性斑块型银屑病。
单独疗法或辅助治疗：关节病型银屑病
（2）阿维A的禁忌症有哪些？
绝对禁忌症
①肝炎：加拿大银屑病指南同时建议对于患有慢性肝病和乙型、丙型肝炎等，禁止使用。肝炎在我国常见，在口服阿维A之前，应该常规检查有无肝炎病史。
②孕妇、哺乳期妇女及至少两年内有生育愿望的妇女(男性患者在用药期间也要求避孕，且停用三个月以上才能孕育)。阿维A有强烈的致畸可能，在进行阿维A治疗之前一定要考虑好生育的问题，包括男性患者，如果需要怀孕，则需要与医生沟通好。
③严重肝肾功能不全者。
④正在应用有配伍禁忌的药物者。（患者需要对照检查有无同时使用在配伍禁忌上需要注意的药物）
⑤献血者（用药1年之内不能献血）。此点往往被我们患者遗忘，需要谨记。
相对禁忌症
①酗酒者；
②糖尿病；
③戴隐形眼镜者；
④儿童；
⑤胰腺炎病史；
⑥高脂血症者：口服阿维A可导致血脂增高，尤其是甘油三酯增高，需要在口服阿维A之前测定患者的血脂是否在正常范围内；
⑦动脉硬化
（3）我国银屑病诊疗指南（2013年版）推荐的用法和用量如下：
起始剂量：0.3～0.5mg/kg.d，3-4周后根据疗效及耐受情况加量或减量。
通常剂量：0.5～0.8mg/kg.d，前3个月通常增加剂量直到患者出现轻度口唇脱屑，说明已达足够的生物利用度，最大剂量：1mg/kg.d。2013年版的我国银屑病诊疗指南所推荐的各型银屑病阿维A的用法和用量如下：
1. 慢性斑块性银屑病：起始剂量一般为0.5mg/kg/d（按照60kg成人体重计算，大约是30mg/d，也就是每天3片口服，也可根据患者情况在此基础上进行适当调整），治疗1～2月待病情控制后开始减量。可与外用药或光疗联合应用。
2. 红皮病型银屑病：起始剂量为0.25～0.5mg /kg/d，待病情控制后开始逐渐减量，疗程一般为2～3个月。
3. 泛发性脓疱型银屑病：起始剂量为0.75～1mg/kg/d，病情控制后减至0.3～0.5mg/kg/d，然后逐渐减量直至停药，疗程一般为2～3个月。
4. 局限性脓疱型银屑病：始剂量为0.5～0.75 mg/kg/d，待病情控制后减至逐渐减量直至停药，疗程一般为1～3个月。
（4）阿维A的不良反应主要有哪些？
非常频繁：维生素A中毒（皮肤干燥、唇炎）
频繁：结膜炎、脱发、光敏感、高脂血症
偶尔：肌肉、关节和骨疼痛、维A酸皮炎
少见：胃肠道症状、肝炎、黄疸、长期治疗可引起骨骼改变
罕见：特发性颅内高压、色觉减退、夜盲
①皮肤黏膜：超过90%以上的患者会出现皮肤干燥和唇干舌燥（唇炎）等，还会出现鼻黏膜干燥、脱发、皮肤变脆、掌/跖脱屑、手指脱屑、口干、鼻出血、粘性/湿冷皮肤、关节痛、肌痛、眼刺激症状、甲沟炎和化脓性肉芽肿等。
②血液生化：血酯增高、肝功能指标异常。
③致畸性：具有高度致畸性。FDA评级属于X类。
④骨骼：长期应用阿维A与骨骼的韧带钙化以及骨质增生相关。一般认为累积量25～30g似为临界点，其以下累积量放射线不能见到骨骼变化。虽然骨质变化的症状很少见，但对于部分出现韧带和肌腱钙化的患者，应限制其长期使用。一项前瞻性研究表明：银屑病患者长期低剂量使用阿维A，无增加如骨刺这类骨质增生不良反应的发生。
下列表1、2和3详述了阿维A的不良反应及相应的处理方法。
表1 阿维A常见的不良反应和处理方法
不良反应 | 处理方法 |
头痛 | 眼部检查：若视乳头水肿应停药 如果头痛严重，应停药 |
肝功能指标升高 | 一般为短暂，可逆的 询问是否服用了阿司匹林，扑热息痛，酒精 如果肝功大于正常的2.5倍，应减量再复查 排除其他原因（如乙肝） |
化脓性肉芽肿 | 减量；治疗化脓性肉芽肿 |
骨及关节疼痛 骨质疏松 肌肉疼痛 | 如果有症状，需X 线检查 根据国际骨质疏松指导原则治疗 限制运动，应用非甾体类抗炎药 |
高脂血症 | 检查甘油三酯，监测2-4周直至平稳，之后每3-6周检验： 甘油三酯>400毫克/分升：服用降血脂药 甘油三酯>700毫克/分升：停用阿维A，服用降血脂药 胆固醇>300毫克/分升：降血脂药 |
抑郁症 | 停用阿维A |
表2 阿维A皮肤粘膜不良反应及处理方法
皮肤黏膜变化 | 处理方法 |
唇炎 | 润滑剂；抗菌药；弱效激素；药物减量 |
脱发 | 症状可逆，由用药量而定；可考虑减量 |
皮肤变脆 | 减量 |
粘性皮肤 | 无 |
眼睛干燥 | 润眼露，人造眼泪，清洗剂 |
鼻干燥 | 油胶剂 |
甲变薄 | 甲护理 |
表3 阿维A与生殖
怀孕准备 | 处理方法 |
女患者 | 如果怀孕或打算怀孕，停药至少2年 避免饮酒 |
女患者的性伴 | 不用采取措施；与生殖缺陷无关 |
男患者 | 如果怀孕或打算怀孕，停药至少3月以上 |
男患者的性伴 | 不用采取措施；与生殖缺陷无关 |
（5）阿维A药物过量有何表现？
由于阿维A急性毒性较低，药物过量引起的不良反应通常于停药后可恢复。常见的药物过量的表现有头痛、恶心、呕吐、疲劳、易激惹、瘙痒。出现药物过量时应停药，监测生命体征、肝肾功及电解质，并请相关科室会诊。
（6）在口服阿维A时应该监测那些指标？
下表列出了口服阿维A时，应该监测的化验指标。
表4：应用维甲酸治疗的实验室检查监测
用药时间（周） | 0（用药前） | 4 | 8 | 16 |
血常规 | X |
| X | X |
肝功 | X | X | X | X |
血肌酐、尿素 | X |
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血脂 | X |
| X | X |
尿妊娠试验 | X | 每月1次 | ||
空腹血糖 | X |
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说明：
①全血细胞计数、肝功能和血脂检查： 治疗前、在应用皮损清除期剂量的最初6周内，每2周重复一次；在维持剂量时，每8周重复一次。
②妊娠：育龄期女性患者治疗前需要作妊娠试验或月经期后即开始治疗，采取严格避孕措施；必须向患者说明并且签字同意。
③骨骼X线检查：如病人持续治疗12个月以上仍需要治疗，应排除骨质增生和韧带钙化，以后每12个月重复1次。
（7）需要了解的有关阿维A与其他药物的相互作用问题
①与四环素同时应用可能诱导特发性颅内高压；
②苯妥英钠同时应用可致血浆蛋白移位；
③维生素A可增加维A酸的副作用；
④与甲氨蝶呤联合应用增加肝毒性；
⑤与小剂量黄体激素药丸同时应用影响避孕效果；
⑥与降脂药物同时应用增加肌肉毒性；
⑦与咪唑类抗真菌药同时应用增加肝毒性。
（8）关于阿维A的联合治疗问题
除了使用甲氨蝶呤可能增强肝毒性外，阿维A与其他银屑病治疗药物基本无相互作用，可以与任一种治疗方法联合。在以降低药量、增强疗效为目标的联合疗法中，阿维A提升了每种药品在更小剂量时的效果。
以下列举包含阿维A的联合疗法：
①阿维A与PUVA或UVB联合应用可以提高治疗斑块状银屑病的治疗效果和安全性，能够限制治疗的频率，持续时间和累积剂量，使长期治疗更安全。联合治疗时，UVB和UVA剂量可被降低大约50%，同时阿维A剂量可降至10-25毫克/日。
②阿维A与甲氨喋呤联合可以提高对重度、全身脓庖型银屑病的疗效。
③阿维A和环孢素 A联合持续治疗对于重度，全身性银屑病有效。开始时环孢霉素 A作为单一疗法用于清除银屑病，然后加入阿维A用于维持，环孢霉素 A再逐渐减量。
④慢性斑块型银屑病可联合应用阿维A与外用药（尤其钙泊三醇）或光疗，阿维A与钙泊三醇联合应用可增进疗效；红皮病型及脓疱型银屑病则建议单独应用阿维A。
⑤有研究报道阿维A与生物制剂联合应用有效，但尚需进一步研究证实。
